哪些情形不能依赖化妆品新原料的安全使用历史？负面清单有哪些？

指南要求拟备案原料与已上市化妆品中所用原料须从"原料来源、生产工艺、原料组成、质量规格"等方面确保一致性。以下情况构成一致性缺陷：

• 工艺调整后未充分分析：原文——对于具有明确单一化学结构的新原料，工艺调整时须"对原料含量（纯度）、杂质组成及其他可能产生的变化情况进行全面分析……并在质量控制标准、安全评估报告等相关资料中，对拟注册备案新原料中的杂质、风险物质等进行重点分析和控制。"未做此项分析的，不能直接引用历史。
• 复杂原料未逐一比对：植物提取物、微生物发酵产物、高分子聚合物等须从名称、来源、工艺、基本信息、理化性质、质量规格等方面逐一比对，比对不充分的不能依赖历史。
• 复配原料未分析其他成分影响：证明资料中原料为商品化复配形式的，须提供复配组成和比例并分析其他成分对功效安全的影响，未分析的不能直接引用。

指南对暴露参数设定了明确的"不超出"约束：

• 同部位同方法时：原文——"新原料安全使用量不得超过历史使用浓度"。超出即不可直接依赖。
• 需根据具体暴露情况分析时：原文——"新原料暴露量、接触时间等不得高于历史使用情况，且需要从目标人群、使用部位和使用方式等方面进行充分分析，以确保新原料使用的安全性。"高于历史或分析不充分的，不能直接依赖。
• 适用范围扩大：拟备案原料的适用或使用范围（如新增使用部位、新增产品类别）超出历史产品覆盖范围的，历史数据无法支撑新增范围的安全性。

指南要求注备人"开展全面调研，关注使用该原料的已上市化妆品的不良反应情况以及该原料是否会对人体健康产生危害的其他相关报道"，并形成明确结论。以下情况阻断使用历史路径：

• 严重不良反应或群体不良反应事件：已上市化妆品曾引起严重不良反应或群体不良反应事件，且无法排除与该原料的因果关系的，不能得出"安全使用历史"结论。
• 健康危害相关报道：存在该原料可能对人体健康产生危害的相关报道，且无法排除相关性的，不能依赖历史。
• 不良反应分析不充分：虽有不良反应记录但未具体描述、未确定类型、未分析原因及与原料相关性的，视为调研不充分，不能得出安全结论。

• 非自产产品未授权：原文——"如已上市化妆品非新原料注备人生产，应说明信息来源并取得相应授权。"未说明来源或未取得授权的，资料来源不合规。
• 产品不符合化妆品定义：原文——"所提供证明资料中的已上市化妆品应符合我国法规对于化妆品的定义范畴。"产品不属于化妆品（如药品、医疗器械、普通化学品）的，其使用历史不能作为化妆品新原料的安全使用历史。境外不按化妆品管理但符合我国化妆品定义的，须提供境外监管背景等资料并作符合性分析，未提供者不能直接引用。
• 资料不可追溯：指南要求证明资料"具有关联性、可追溯性，并体现必要的生产经营等关键信息"。缺少销售台账、生产记录等可追溯证明材料的，不能构成有效使用历史证据。

指南第六章"安全评估要求"明确规定："如果根据原料的使用历史相关数据信息，无法对其在化妆品中使用的安全性进行充分评估的，则需要补充必要的毒理学试验数据。"

典型场景包括：

• 历史产品的使用浓度、使用范围与拟备案原料差异较大，无法通过分析建立充分的外推关系；
• 历史数据覆盖的人群（如仅成人）无法支撑拟备案原料的目标人群（如儿童、孕妇）；
• 历史数据缺少某些毒理学终点的暴露信息（如吸入暴露、眼部暴露），无法评估相应风险；
• 原料成分复杂，历史数据无法覆盖所有成分的安全性。

指南对祛斑美白功能新原料设定了额外的长期皮肤安全要求：

原文："对于具有祛斑美白功能的新原料，还应确切掌握不少于100名消费者长期（1年及以上）连续使用同一产品的情况……有针对性地对消费者进行追溯和回访调查……如无法提供上述信息，可选择开展新原料长期人体试用安全试验，提供相关研究数据。"

也就是说，祛斑美白原料即使满足一般使用历史的全部条件（3年+销量+无不良反应），若无法提供≥100名消费者≥1年连续使用的回访数据，也不能仅凭一般使用历史完成安全评估，须改做长期人体试用安全试验。